A ciência fantástica da evolução humana

Experimentei reações diversas ao ler o artigo da Folha de São Paulo divulgando o estudo da revista científica Nature sobre fluxo génico (hibridização) entre as linhagens ancestrais humana e chimpanzé. Aqui está o resumo do artigo de Patterson et al. (Petal):

The genetic divergence time between two species varies substantially across the genome, conveying important information about the timing and process of speciation.

Here we develop a framework for studying this variation and apply it to about 20 million base pairs of aligned sequence from humans, chimpanzees, gorillas and more distantly related primates.

Human-chimpanzee genetic divergence varies from less than 84% to more than 147% of the average, a range of more than 4 million years. Our analysis also shows that human-chimpanzee speciation occurred less than 6.3 million years ago and probably more recently, conflicting with some interpretations of ancient fossils.

Most strikingly, chromosome X shows an extremely young genetic divergence time, close to the genome minimum along nearly its entire length.

These unexpected features would be explained if the human and chimpanzee lineages initially diverged, then later exchanged genes before separating permanently.

A primeira reação foi de desagrado pela forma como o artigo científico foi tratado pela imprensa, algo que foi já comentado abaixo pela Maria. Se quiserem ler um excelente artigo jornalístico sobre a matéria, leiam o de Carl Zimmer aqui.

A segunda foi de curiosidade e interesse pela metodologia que teria sido usada no artigo. Seguidamente, focarei o meu comentário apenas na parte científica, que me interessa particularmente. É um exercício de crítica do artigo, que procurei escrever de modo simples mas, por vezes, denso.

O modo de especiação é algo que tem interessado os biólogos da evolução desde Darwin tendo-se tornado um dos temas centrais da biologia evolutiva (e.g. Mayr 1963). O modo mais simples de especiação que pode ser imaginado envolveria uma separação única entre duas espécies instantaneamente formadas, com interrupção completa de fluxo génico. No entanto, é provável que este modelo seja demasiado simplista. A primeira violação ao modelo que podemos imaginar é um processo de isolamento entre sub-populações de uma espécie interrompido por episódios de fluxo génico (migração, hibridização), possíveis tão só até que seja atingido o isolamento reprodutivo entre as subpopulações, que se tornariam então espécies. Estes dois modelos alternativos permitem gerar previsões que podem ser usadas para testar alternativamente os modelos diante de dados reais sobre espécies de interesse (para mentes mais matemáticas e probabilísticas, aqui ficam algumas referências: Wakeley 1996; Nielsen & Wakeley 2001; Hey & Nielsen 2004).

Tento explicar de forma simples. Existindo um processo de especiação por isolamento com migração, podemos esperar um aumento da variância da divergência genética entre sequências de DNA de diversas porções do genoma das duas espécies. Isto é, comparando as sequências de dois genomas das duas espécies, esperariamos encontrar porções mais diferenciadas geneticamente e outras porções menos diferenciadas. Isto é intuitivo se pensarmos no que acontece com sequências de DNA em populações isoladas: de forma simplista, a tendência é acumularem mutações de forma independente, ao mesmo tempo que a deriva genética (para uma explicação didática do conceito, ler as colunas Deriva Genética de Sérgio Pena na revista Ciência Hoje online) e/ou seleção podem contribuir (embora nem sempre) para um aumento da diferenciação. Quando indivíduos de populações diferenciadas, mas ainda não isoladas reprodutivamente, se encontram e acasalam dá-se recombinação (mistura, embaralhamento) de porções dos dois genomas diferenciados. Após um ou vários eventos de recombinação entre genomas que eventualmente se especiam completamente, comparando os dois genomas destas duas novas espécies, esperariamos encontrar tanto regiões homólogas mais semelhantes entre as espécies como regiões mais diferenciadas entre as espécies, como resultado daquele processo de embaralhamento ao acaso de genomas ao longo do processo de diferenciação.

Pois são estas as premissas fundamentais para a primeira das sugestões que o artigo de Petal nos faz. Tendo observado uma ampla gama de valores de divergência genética entre diversas regiões dos genomas humano e chimpanzé, que correspondem a uma diferença de cerca de 4 milhões de anos para a datação da divergência entre formas ancestrais das duas linhagens, os autores propõem que a elevada variância seria explicada por pelo menos um evento de hibridização entre um ancestral da linhagem humana com um ancestral da linhagem chimpanzé.

[Hybridization] could explain the wide range of divergence times (more than 4 Myr): at some loci human and chimpanzee lineages share ancestry around initial separation, whereas at others the genetic ancestry is more recent at the time of hybridization.

Aqui reside um dos problemas desse artigo. É que os autores escolheram ignorar ao longo do artigo todo o efeito do tamanho da população ancestral que terá originado tanto humanos como chimpanzés – o nosso ancestral comum. E apresentam as suas razões na seguinte frase:

[Other studies] produced inconsistent estimates of ancient diversity owing to small data sizes, ignoring the effects of recurrent mutation, and simplifying assumptions about the demography of ancient populations.

Mas não deveriam nunca ter ignorado que os resultados observados por Petal seriam igualmente esperados como resultado de uma população de tamanho elevado, aí de 50.000-70.000 indivíduos, tal como é previsto em artigos publicados anteriormente, muitos dos quais não citados por Petal. John Hawks (antropólogo e geneticista, professor da Universidade de Madison) faz um comentário bem crítico sobre o artigo, que aconselho a ler no weblog johnhawks.net.

Curiosamente, quase em simultâneo com o artigo de Petal, foi
publicado um artigo de Innan & Watanabe (IW) na edição de Maio da revista Molecular Biology and Evolution, com o seguinte resumo:

The coalescent process in the human-chimpanzee ancestral population is investigated using a model, which incorporates a certain time period of gene flow during the speciation process. a is a parameter to represent the degree and time of gene flow, and the model is identical to the null model with an instantaneous species split when a = infinity. A maximum likelihood (ML) method is developed to estimate a, and its power and reliability is investigated by coalescent simulations. The ML method is applied to nucleotide divergence data between human and chimpanzee. It is found that the null model with an instantaneous species split explains the data best, and no strong evidence for gene flow is detected. The result is discussed in the view of the mode of speciation. Another ML method is developed to estimate the male-female ratio (alpha) of mutation rate, in which the coalescent process in the ancestral population is taken into account.

A principal conclusão é que um modelo que pressupunha um período de diferenciação populacional com fluxo génico anterior ao processo de separação das linhagens é rejeitado a favor de um modelo de separação simples. Assim, sugere que a divergência genética entre humanos e chimpanzés é concordante com um modelo em que não teriam existido fenómenos importantes de isolamento (e hibridação) na população ancestral dos chumanos (uso aqui a expressão de John Hawks para designar o ancestral comum a chimpanzés e humanos).

A segunda observação que leva os autores a reforçar a hipótese de hibridação é a redução da divergência entre sequências do cromossoma X chumano, relativamente à divergência média entre cromossomas autossómicos. Os autores revelam que a hipótese de hibridação explicaria por exemplo a maior redução da divergência no caso chimpanzé-humano do que no caso rato-humano.

Mas ainda que assim tivesse sido (é possível!), a questão é se o resultado seria esperado de acordo com o que se sabe sobre e evolução do cromossoma X. Nos mamíferos, os machos apenas têm uma cópia do cromossoma X (as fêmeas têm duas cópias), o que reduz a população de cromossmas X a ¾ da população de cromossomas autossómicos (duas cópias nos machos e nas fêmeas). Como a chance de replicação equivale a chance de mutação, que é a base da diversificação genética entre espécies, desta redução no efetivo populacional do cromossoma X espera-se que resulte uma redução da sua divergência genética entre espécies aproximadamente proporcional, ou seja 75% da diversidade esperada nos cromossomas autossómicos.

Por outro lado, a taxa de replicação cromossómica nas linhas germinais feminina e masculina é distinta: a replicação nos machos (formação de gâmetas) é contínua enquanto as fêmeas nascem com um número fixo de gâmetas, que não será reposto por replicação ao longo da vida. Mais uma vez estas diferenças se refletem no efetivo populacional de gâmetas, que por sua vez determinam a chance de mutação (maior efetivo equivale a maior chance de mutação e a menor chance de deriva genética ou extinção). Muitos estudos se têm debruçado sobre esta questão designada como o viés mutacional macho-fêmea (o parâmetro alfa). Por outro lado, sabe-se que a replicação da linha germinal masculina dos primatas é 5-6 vezes superior à das fêmas (Hurst & Ellegreen 1998). Então os valores esperados de redução da diversidade entre cromossoma X e cromossomas autossómicos deveriam ter valores máximos daquela ordem de grandeza.

Se compararmos alguns dos valores reportados em estudos diversos temos:
alfa-Petal = 7
alfa-Petal (corrigido para a hipótese de divergência menor devido a hibridação) = 1.9
alfa-Innan&Watanabe = 2.7-4.4
alfa-outros = 5
alfa-rato-humano = 1.9-2.1

Podemos então concluir que existe uma grande variação em estimativas de alfa, sendo que os menores valores são obtidos na comparação rato-humano e através da correção efetuada por Petal. Vamos por partes:

i) seria esperado que alfa fosse menor na comparação rato-humano devido ao menor tempo geracional dos ratos relativamente aos humanos, que resultaria numa menor taxa de replicação nos machos e redução do viés alfa;
ii) a correção de Petal é efetuada para resolver o paradoxo inexistente da diferença de alfa na comparação rato-humano e chimpanzé-humano. Mas acontece que essa diferença seria esperada de acordo com previsões teóricas! Concluo então que a correção de Petal foi um exercício que seria lícito em si, mas nunca para legitimar apenas a hipótese preferida. Considero isto uma manipulação grosseira da análise com o objetivo de dirigir a discussão e conclusões do artigo.

Petal fazem ainda uma estimativa da redução da diversidade do cromossomo X na linha ancestral chumana por comparação por exemplo com a linha ancestral humana-gorila. É calculado então um parâmetro R que mede aquela redução, para o qual é esperado um valor próximo de 0.75. É apresentado um valor muito reduzido para o R-chumano (0-0.29) comparado com o R da linha ancestral humana-gorila (0.68-1.00). Para compreender a forma de cálculo de R tiver que penar, lendo as mais de 40 páginas das notas suplementares fornecidas online. Para concluir que, mais uma vez, há uma incoerência no cálculo da comparação chumana versus outros primatas: só para os chumanos se usa uma calibração fóssil enquanto para outras usam-se estimativas resultantes da análise de dados genómica. Se tivesse havido coerência, o valor chumano a comparar seria 0-0.62, cujo valor máximo se aproximaria mais do valor esperado.

No final, Petal afirmam que a única explicação para os resultados seria a ocorrência de seleção ao nível do cromossoma X. Mas isso não é nada de novo! O cromossoma X tem sido ligado a especiação em outros organismos por poder atuar como agente de infertilidade nos machos, resultando em incompatibilidade entre indivíduos de populações diferenciadas. Essa é exatamente a hipótese trabalhada por Petal. Mas a seleção não teria necessariamente de estar ligada a hibridação entre espécies, poderia ser um processo populacional em populações subdivididas, que não seriam nem chimpanzés nem humanas. Esta ocorrência de várias populações seria coerente com algumas evidências genéticas para uma população ancestral de tamanho elevado, tal como sugerido por artigos publicados anteriormente. Enfim, nada de novo a não ser pelo spin.

Resumindo, o artigo é interessante por discutir uma ideia que talvez não tivesse sido convenientemente explicitada anteriormente. Mas a ideia de Petal não provém de novas evidências, que não possibilitam decidir sobre hipóteses alternativas, provém antes da própria influência que a ideia exerceu na análise das evidências. Fiquei desanimado por os autores não desenvolverem testes de hipóteses, pelo que o artigo se torna essencialmente descritivo. Nesse sentido, o artigo é uma desilusão e não vale toda a cobertura midiática sensacionalista que lhe tem sido dedicada.

Após en
golir 45 páginas de ciência fantástica, nada palatável, rogo-me o direito de uma sessão de paranóia crítica. Aqui vai uma boa abertura para um artigo jornalístico:

Petal fazem incidir uma nova luz sobre a evolução humana, apesar das poucas novas evidências que apresentam, com excepção do seu peso em megabases de DNA.

E para me fazer feliz, em português:

Assim é a infância das ciências genómicas,
trocando o dólar pela megabase.
E com ela a Nature,
surfando nessa onda galopante,
novas luzes e nuances,
aproximando da arte a ciência complexa.
Cautela meus amigos cientistas e não cientistas,
para que a onda vos não engula a mente crítica.

E em inglês:

There goes the Petal,
windblown,
thrown,
by the grand master blower,
the wind.
To the vagaries of Nature,
spins and twists,
wishes of the grand master,
chance of all things,

serendipity.
Turn nature into a big mess,
only decypherable,
turning science into art!
…there goes Nature surfing the wave.


E em californiano:

J: Hey Dude! What’s this guy talking about?
M: Oh, it’s awfully euphemistical…
J: What do you mean?
M: He’s just giving Nature the F… word.
J: F… awesome, Dude! Is it Simpsons’ time yet?
Tivo: The Siiimmpsoonnnss!!!!


Referências…

Hey J, Nielsen R (2004) Multilocus methods for estimating population sizes, migration rates and divergence time, with applications to the divergence of Drosophila pseudoobscura and D. persimilis. Genetics 167, 747-760.

Hurst, L. D., and H. Ellegren. 1998. Sex biases in the mutation rate. Trends Genet. 14:446-452.

Innan H, Watanabe H. 2006. The effect of gene flow on the coalescent time in the human-chimpanzee ancestral population. Mol Biol Evol 23:1040-1047.

Mayr E (1963) Animal species and evolution. Belknap Press, Harvard.

Nielsen R, Wakeley J (2001) Distinguishing Migration From Isolation: A Markov Chain Monte Carlo Approach. Genetics 158, 885-896.

Taylor, J., Tyekucheva, S., Zody, M., Chiaromonte, F., Makova, K.D. Strong and Weak Male Mutation Bias at Different Sites in the Primate Genomes: Insights from the Human Chimpanzee Comparison. Mol Biol Evol 23, 565-573 (2006).

Wall JD. 2003. Estimating ancestral population sizes and divergence times. Genetics 163:395-404.

Wakeley J (1996) Distinguishing migration from isolation using the variance of pairwise differences. Theoretical Population Biology 49, 369-386.

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