>Evo-Devo pt 3: Nodal, Pitx2 e a Assimetria do Coração (The Beauty of Assimetry)

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Os animais incluidos nos Bilateria são todos possuidores da chamada simetria bilateral (lembram-se, do primeiro capítulo, quando comentei da importância deste aspecto para a explosão morfológica do Cambriano?). Formando essa simetria, o corpo de um vertebrado é construído ao longo de três eixos: o antero-posterior, o dorso-ventral e o esquerdo-direito. Esses três eixos são dispostos durante a gastrulação, e precisam ser interpretados pelos órgãos e estruturas do corpo, para garantir o desenvolvimento adequado. Entretanto, ao contrário do que acontece “do lado de fora”, internamente a história da simetria é bem controversa. Por exemplo, nós não temos dois fígados, dois pâncreas, nem dois corações (apesar daquela história da moçoila aflita pelo namorado que tanto gosta de futebol, e parece ter um componente cardíaco extra para ele, mas isso são outros quinhentos). E, além de não serem em número par, esses órgãos não estão posicionados na linha mediana do corpo, nem apresentam metades iguais. Mas, claro, é de se imaginar que, apesar da “desobediência à regra”, é desta forma que os órgãos melhor se arranjam na cavidade corporal, e também melhor funcionam (pelo menos por enquanto).

Essa assimetria normal dos órgãos internos é chamada tecnicamente de situs solitus, e é a regra geral mas existem raros indivíduos – um para 20 mil na espécie humana – que nascem com todos esses órgãos em posição invertida, como na imagem de um desenho em um espelho. Essa condição, conhecida como situs inversus totalis, geralmente não causa problemas de saúde.

Dentre os órgãos internos, o coração é o primeiro a se formar e funcionar no embrião, e todos os eventos subseqüentes na vida do organismo dependem de sua função. O desenvolvimento cardíaco apresenta alta complexidade, o que faz com que esse órgão seja particularmente ‘sensível’ aos erros do padrão de localização esquerdo-direito, que podem se manifestar por malformações muitas vezes fatais. Esse órgão se origina a partir de dois aglomerados de células, um em cada lado do embrião, denominados ‘primórdios cardíacos laterais’. Essas células passam por um processo complexo de transformação estrutural e migram para a linha mediana do embrião, onde os dois aglomerados se fundem aos poucos e começam a formar o ‘tubo cardíaco’, que de início é simétrico. Esse tubo alonga-se e depois começa a se dobrar (movimento denominado looping), formando a ‘alça cardíaca’ – o looping é, portanto, o primeiro sinal morfológico de assimetria esquerda-direita do coração. Como consequência do looping, o arranjo dos ventrículos não “combina” com o eixo antero-posterior do corpo, já que eles se tornam alinhados com o eixo esquerdo-direito. Em contraste, o processo de looping não muda a posição dos átrios. O crescimento e alinhamento apropriado das câmaras cardíacas são eventos cruciais para um desenvolvimento correto do coração.

O mecanismo molecular que controla a assimetria lateral dos órgãos ainda é um mistério, mas sabe-se que, em vertebrados, o controle dessa assimetria é genético. Já é conhecido também que, entre as moléculas envolvidas, dois fatores de transcrição, denominados Hand 1 (eHand) e Hand 2 (dHand), têm papel essencial no estabelecimento dessa assimetria.

Outro gene envolvido na assimetria esquerda-direita do coração é o Pitx2, um gene do tipo homeobox (lembram? falei sobre os genes com homebox no 2º capítulo da série) . Experimentos mostraram que ele é expresso na porção esquerda do tubo cardíaco de galinhas e camundongos, e que pode ser utilizado como marcador para seguir o destino da parte esquerda do coração durante o seu desenvolvimento. Em embriões de camundongos iv/iv (com mutações no gene da dineína esquerda-direita), Pitx2 pode ser expresso em ambos os lados do corpo ou não ser expresso em nenhum deles (isomerismo molecular). Essa alteração está associada à ocorrência de doenças cardíacas congênitas.

Pitx2, porém, não é o único gene envolvido nessa assimetria. Embora existam diferenças entre as espécies, estudos revelam que, no embrião de galinha, outras proteínas são expressas de maneira assimétrica, como as denominadas ‘sonic hedgehog’, ‘nodal’ e ‘lefty’ (só no lado esquerdo), além da activina βB e do fator de crescimento de fibroblastos 8 (só no lado direito).

É importante ressaltar que a expressão assimétrica de Pitx2 é governada pela proteína Nodal, codificada pelo gene nodal. E não pára por aí a importância dos genes da família Nodal. Pesquisadores descobriram que essa família é crucial na determinação da assimetria dos órgãos, por controlar a velocidade e direção das células miocárdicas durante o desenvolvimento embrionário.

Campos-Batista & Schier, do Institute Gulbenkian of Science(Lisboa, Portugal) e da Harvard University (Cambridge, Estados Unidos), respectivamente, decidiram analisar a expressão da família do gene Nodal, que tem sido ligado à determinação do eixo esquerdo-direito em vertebrados, durante o desenvolvimento do coração do peixe-zebra. Genes ligados ao desenvolvimento assimétrico são ativos no embrião muito cedo no desenvolvimento e somente em um lado, e, de fato, os pesquisadores acharam que alguns Nodal foram expressos no início da assimetria, no lado esquerdo do embrião, e ainda juntamente com a expressão de marcadores do coração, dando suporte à ideia de que esta família de fato está envolvida no desenvolvimento assimétrico do coração. Para investigar isso mais a fundo, estes cientistas utilizaram uma técnica poderosa de microscopia 4D que permite seguir células individuais, filmando, em tempo real, o desenvolvimento do coração em embriões de peixe-zebra que foram modificados para expressar a proteína verde fluorescente (GFP) em suas células musculares do coração (cardiomicetos). A ideia foi que com este marcador – juntamente com o fato de os embriões de peixe-zebra serem transparentes – seria possível seguir cardiomicetos individuais durante o desenvolvimento do coração, para determinar a importância dos genes Nodal neste desenvolvimento. Comparando animais com ou sem Nodal funcional, os pesquisadores encontraram que estes genes regularam a velocidade e direção dos cardiomicetos, enquanto que a ausência destes genes levou a um movimento mais lento e randômico dos cardiomicetos, que, perdendo seu “comportamento assimétrico”, formaram um coração posicionado simetricamente (na linha mediana do corpo).

Todavia, apesar de problemas nos genes Nodal afetarem o posicionamento do coração, o fato de este órgão ainda ser formado e de o organismo ser viável (apesar de provavelmente não tão saudável) revela que outros mecanismos independentes, regulados por outros órgãos, afetam o mesmo desenvolvimento. Em conclusão, os resultados de Campos-Batista, Schier e colegas mostram que o movimento de cardiomicetos individuais é a fora determinante por trás da morfogênese do coração, e que os genes Nodal, controlando a velocidade e direção de células musculares do coração individuais, são, de fato, responsáveis pela formação assimétrica do coração.

Durante o desenvolvimento do embrião, portanto, nota-se a expressão de uma seqüência de genes diferentes (como os exemplos que citei), orientando programas específicos para cada um dos lados. Esse fato salienta a importância da linha mediana, seja como barreira ou como centro de sinalização. Embora a expressão dessa cascata de genes seja diferente de um tipo de animal para outro, ela é sempre assimétrica e o rompimento desses sinais de assimetria esquerda-direita resulta em defeitos de lateralidade na formação dos órgãos.

E, para finalizar este post, que tal um pouco de arte com coração? Particularmente, eu gosto da Frida Kahlo. Dêem uma olhada nesta reprodução da tela dela intitulada Las dos Fridas. Esta peça foi realizada em 1939, o ano em que ela se divorciou de Diego Rivera. Acredita-se que este quadro é a expressão dos sentimentos da artista no momento, como um duplo-autoretrato (Frida “desgarrada” com o coração partido, literalmente; e Frida apaixonada, com o coração intacto). É… dados científicos à parte, o que não fazem os problemas do coração, certo?

Referências:

– Campione, M. et al. Pitx2 Expression Defines a Left Cardiac Lineage of Cells: Evidence for Atrial and Ventricular Molecular Isomerism in the iv/iv Mice. Developmental Biology 231, 252–264 (2001).
– Campos-Bastista, M.I.; Holtzman, N.G.; Yelon, D. & Schier, A.F. Nodal signaling promotes the speed and directional movement of cardiomyocytes in zebrafish. Dev Dyn 237, 3624-33 (2008).
– Cangussú, S.D. & Kitten, G.T.. Por que o lado esquerdo? Ciência Hoje, volume 39, número 234.
– La Vida y La Epoca de Frida Kahlo: http://www.pbs.org/weta/fridakahlo/index_esp.html
– Science: http://stke.sciencemag.org/cgi/cm/stkecm;CMC_17536
– Seja a assimetria do seu coração ou o de uma concha, o gene é o mesmo: Nodal. Blog Evolução e Desenvolvimento.

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