HP: sobrevivendo mesmo quando parece impossível

Pouco mais de 30 anos. É esse o tempo que decorreu desde a descoberta dessa bactéria chata pra caramba para crescer em laboratório fastidiosa. Foi em 1979 que Robin Warren e Barry Marshall conseguiram identificar a presença de uma bacteria em biópsia de pacientes com gastrite crônica e úlcera péptica, e mais: hipotetizaram que a causa dessas doenças seria essa bactéria e não os fatores (como pimenta e estresse) até então tidos como causa.

A comunidade médica da época se recusou a ceder a esse estudo. Somente após Marshall ingerir uma cultura dessa bactéria (vindo a desenvolver um quadro de gastrite aguda) e novos estudos serem realizados o repúdio a essa nova ideia foi se diluindo. O impacto desse trabalho foi tão grande para a medicina, que esses pesquisadores foram laureados com um Nobel em 2005.

Ah, sim… E que bactéria é essa? Essa aqui embaixo (Fig 1)

Helicobacter pylori

Fig 1. Helicobacter pylori (HP) – a bactéria que sobreviveu

A infeção por H. pylori leva a um quadro de gastrite crônica em seus hospedeiros. A gastrite atinge cerca de 80% dos portadores da bactéria e é, na maioria dos casos, um quadro assintomático. Cerca de 10-15% dos portadores desenvolvem quadros de úlcera péptica e 1-3% carcinoma gástrico. O curioso desses dados é que pacientes com úlcera geralmente não desenvolver câncem gástrico, como muita gente pensa. Ao que parece, essas duas manifestação são excludentes. A razão para essas diferenças estão envolvidas na susceptibilidade genética do hospedeiro, fatores ambientais e diversidade genética da própria bactéria. [atualização 17/01/12: para saber um pouquinho mais sobre a bactéria, dê uma conferida nos comentários!]

Dois pontos curiosos sobre a infeção pela H. pylori que eu gostaria de ressaltar, dizem respeito 1) à sua epidemiologia e 2) ao seu nicho ecológico.

Cerca de 50% da população mundial tem essa bactéria, e sua prevalência é inversamente proporcional ao nível sócio-econômico da população – ou seja, países pobres apresentam prevalência maior do que em países ricos (Fig. 2).


Fig 2. Esse mapa da Helicobacter Foundation mostra que em países como o Brasil e os localizados no norte da África a taxa de prevalência de H. pylori chegam a 90%, enquanto em países como EUA e Canadá essas taxas atingem marca de apenas 30-40% da população.

H. pylori é uma bacteria exclusivamente humana e habita nosso estômago – um ambiente muito ácido (pH~2). Um pH tão baixo torna esse ambiente inóspito à vida, mas a HP consegue sobreviver ali pois consegue produzir e liberar uma enzima chamada urease. Então, a enzima quebra a ureia presente no suco gástrico em amônia (Fig 3A) que vai neutralizar o ambiente ácido que mantido pelo HCl (ácido clorídrico) do suco gástrico (Fig 3B).

Fig 3. Em “A” vemos a reação promovida pela urease, na qual a ureia é quebrada em amônia. Em “B” vemos a reação de neutralização do ácido clorídrico do suco gástrico pela amônia. Essas reações não ocorrem em todo o estômago, mas nas regiões próximas às bactérias, criando, assim, um nicho com pH próximo ao neutro, que permite a sobrevivência da bactéria. 

ResearchBlogging.orgDiversas enzimas são produzidas na sua forma inativa e precisam sofrer alterações em sua estrutura. A urease também é assim, ela precisa receber dois íons de níquel e um de seus aminoácidos (a lisina 219) deve ser carboxilado. Esse processo é realizado pelas proteínas UreF, UreG e UreH que interagem entre si, formando um complexo heterotrimérico. Esse complexo, por sua vez, interage com a urease, promovendo alterações espaciais de forma a permitir que os íons de níquel e o dióxido de carbono interajam com a enzima, ativando-a.

Em um artigo publicado em dezembro do ano passado, Fong e colaboradores investigaram como ocorre a formação do complexo UreF-G-H. Eles viram que a UreH e UreF interagem fomando um complexo binário. Nessa interação UreF sofre uma alteração conformacional, que permitirá o recrutamento e a ligação com UreG (Fig 4). Os autores mostraram, ainda, que alterações nas proteínas auxiliares, impedem a formação do complexo e, assim, impedem a ativação da urease.

Fig 4. Nesta figura, retirada do próprio artigo, vemos a formação do complexo UreF-UreH induz a alteção conformacional de UreF. Essa alteração permite que UreF-UreH ligue-se a Ure G para formar o complexo heterotrimérico UreG-UreF-UreH.

A grande importância desse tipo de estudo vai além da compreensão da biologia do micro-organismo. Ela também abre portas para a pesquisa de formas de impedir a interação entre essas unidades e, assim, a formação do complexo UreF-G-H. Consequentemente, a ativação da Urease também seria prejudicada, impedindo a sobrevivência desse micro-organismo no estômago. Ou seja: um novo antimicrobiano contra H. pylori pode ser desenvolvido!
Bibliografia
Fong, Y., Wong, H., Chuck, C., Chen, Y., Sun, H., & Wong, K. (2011). Assembly of Preactivation Complex for Urease Maturation in Helicobacter pylori: CRYSTAL STRUCTURE OF UreF-UreH PROTEIN COMPLEX Journal of Biological Chemistry, 286 (50), 43241-43249 DOI: 10.1074/jbc.M111.296830

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Discussão - 6 comentários

  1. Ana Carolina S. S. Galvão disse:

    Olá Samir,

    Parabéns pelo blog, apesar de conhecê-lo pouco tempo (desde que começou a fazer parte do Science Blogs Brasil) já sou fã!

    Essa H. pylori…até hoje lembro dos dias em que tive de engolir aqueles “pequenos” e numerosos comprimidos de antibióticos que fazem parte do tratamento. O texto acima é muito, muito interessante começando por expôr o que um cientista é capaz de fazer para demonstrar sua tese! (rs) Não sei se está nos seus planos fazer novos textos para essa bactéria então vou deixar como sugestão aqui:

    – O texto menciona a possibilidade de um novo tratamento mas não diz como é o atual nem sua eficiência, etc. Qual seria a vantagem do novo tratamento?

    – Como é possivel se infectar com a H. pylori?

    – Por que a infecção é mais prevalente em países menos desenvolvidos?

    – Como a H. pylori pode levar uma pessoa a desenvolver câncer?

    Ficam então as sugestões. Mas o texto acima que você escreveu já vai ser leitura obrigatória para os meus alunos nas aulas de Bioquímica!

    • Samir Elian disse:

      Oi Ana,

      Primeiramente quero agradecer não só por estar acompanhando o blog e pelos elogios, mas também por essas críticas construtivas. Elas servem como um incentivo, e ajudam muito a percebermos onde podemos melhorar nos próximos posts! Sobre futuros posts com a H. pylori eu tenho sim um em mente, querendo sair, mas não enfocaria a parte de patogenicidade, mas aspectos evolutivos relacionados à espécie humana. Então vou responder às perguntas aqui mesmo nos comentários.

      A H. pylori tem nos humanos seu único reservatório (apesar de existirem outras espécies do gênero que sejam específicas de outras espécies animais). Como ela é uma bactéria que tem seu nicho no estômago, a via de transmissão é a fecal-oral, ou a oral-oral. Acredita-se que a aquisição da bactéria ocorra nos primeiros anos de vida e que os indivíduos adquirem essa bactéria de seus cuidadores (por exemplo, a mãe) – são comuns atos como beijo na boca ou provar a papinha do bebê! Daí, já temos uma ideia de o porquê dessa infecção ser mais prevalente em países menos desenvolvidos: a higiene. Você já deve ter ouvido falar na “teoria da higiene”, que de forma muito simplificada poderia ser resumida em um slogan: “porque se sujar faz bem!”. Essa teoria propõe a relação de uma série de doenças autoimunes como decorrência de uma maturação não ideal do sistema imune. Vemos isso, por exemplo, nas doenças inflamatórias intestinais (doença de Crohn e colite ulcerativa) que tem um caráter autoimune envolvido e tem uma prevalência muito maior nos países desenvolvidos.

      Como você mesma disse, o tratamento para úlceras e gastrites envolve o uso de dois antibióticos e um inibidor de bomba de prótons – o chamado “esquema tríplice”. Porém, como já estamos cansados de ouvir por aí, a emergência de bactérias resistentes a antibióticos é muito comum – e cepas resistentes de H. pylori tem surgido! Por esse motivo a busca não só por novos antibióticos, mas também por tratamentos alternativos (como os probióticos) está tendo muito destaque atualmente. Além disso, quando a gente pensa em antimicrobianos, buscamos sempre por um medicamento que tenha toxicidade seletiva, ou seja: que tenha ação sobre o micro-organismo em alvos específicos/exclusivos, de forma a nos afetar da menor forma possível. Além da toxicidade, temos que lembrar que quando utilizamos um antibiótico, esse medicamento acaba caindo na corrente sanguínea e, consequentemente, acaba surtindo um efeito de caráter sistêmico. Utilizando um antibiótico que tenha ação exclusiva sobre a urease, não só estaríamos utilizando um medicamento de baixa toxicidade (estou pressupondo, seriam necessários testes para afirmarmos isso!) e de ação específica sobre a H. pylori. Praticamente um antibiótico ideal!

      Sobre o câncer, acho que ainda há lacunas a serem preenchidas… Mas as proteínas CagA e VacA parecem estar envolvidas nesse processo. Além disso, durante a infecção, a HP induz a produção de diversas citocinas que induzem apoptose celular intensa, o que pode acabar sendo um fator predisponente ao câncer. – Esse é o tópico mais difícil para mim, vou procurar mais informações e depois posto aqui!

      • Ana Carolina S. S. Galvão disse:

        Oi Samir,

        Muito obrigada pelos esclarecimentos. Aprendi muito e tenho certeza de que várias pessoas também vão aprender com este ótimo texto! A propósito, muito interessante a “Teoria da Higiene”. Conhecê-la poderia acalmar um pouco as pessoas que hoje vivem histéricas querendo colocar os filhos dentro de uma bolha para evitar ao máximo o contato com as ” bactérias malvadas ” (PS: Para essas pessoas todas as bactérias causam doenças! ). Higiene é fundamental, claro. Mas não precisamos viver numa bolha, certo? Afinal de contas, convivemos com as bactérias em nosso corpos e dependemos delas para alguns processos orgânicos. Com isso tudo quero dizer: Até quando a maioria das pessoas vai continuar pensando que somos completamente estéreis???

        Até mais!

  2. Brenda costa disse:

    Olá Samir,
    Achei super interessante teu blog, e gostaria até de te fazer uma pergunta: tens artigos que discutem se é correto o cultivo da H.pylori para o tratamento de úlcera duodenal?Estou pesquisando isso pois tenho úlcera a 14 anos, e já tomei vários antibióticos.Eu e meu médico acreditamos que a bactéria está resistente pois quando eu criança eu já tomava antibióticos por outro problema de saúde que tive, e naquela época (tenho 29 anos) minha mãe nem sonhava o que causava a úlcera.Desta forma, estou pesquisando sobre o cultivo da bactéria, pois já fiz 8 tipos de tratamentos e não tive cura ainda.Caso encontres artigos que discutam isso, por favor, entre em contato comigo.
    Parabéns pelo blog!!
    Abraços
    Brenda costa

  3. Adriana Hieda disse:

    Olá Samir, adorei sua matéria, mas gostaria mesmo que vc me ajudasse de outra forma, começei a passar mal do estomago e fiz a endoscopia, deu h pylory, esofagite, gastrite, e duodenite, começei o tratamento, fiz a primeira fase dos antibióticos que por sinal muito fortes, e estou na segunda parte do tratamento, tomando omeprazol em jejum e uma formula antes do almoço e antes do jantar que consta ( dimeticone,pancreatine,silimarina e dl metionina)isso por 40 dias, e depois irei repetir a endoscopia, mas oque aconteçe é que continuo tendo mal estar, não tenho apetite nenhum, e fico com aquela sensação de arroto o tenpo todo, isso é normal durante o tratamento? Pergunto pois vc é um profissional, e cada um que é leigo diz uma coisa, conversei com uma farmaceutica e ela me disse que só irei sentir uma melhora no fim do tratamento, pois na verdade os remédios de agora estão curando o estrago que o antibiótico fez, será que tenho algo que posso fazer mesmo caseiro para aguentar os efeitos do tratamento, sou muito medrosa, e consegui tbm com tudo isso desenvolver uma crise de ansiedade muito forte.Por favor me esclareça que ficarei grata, e se possivel mande a respossta por email. Obrigada.

    • Samir Elian disse:

      Oi Adriana, apesar de microbiologista, não sou médico e não posso te indicar nenhum tipo de tratamento, nem responder a suas dúvidas sem esbarrar em aspectos éticos (e talvez legais). O melhor é procurar seu próprio médico ou um gastroenterologista (caso o seu seja um clínico geral) – caso haja algum hospital universitário em sua cidade, pode ser uma boa opção! Agora, não recomendaria, de forma nenhuma, iniciar algum tipo de tratamento caseiro. Muitas vezes eles não tem embasamento científico e podem acabar piorando a situação. Desejo-lhe melhoras. Um abraço!

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