Se sujar faz bem?

A imunologia e a microbiologia são duas disciplinas que andam de mãos dadas. No início da década de 1990 começou-se a falar na “Hipótese da Higiene” (HH), que embasada por dados epidemiológicos indicava uma maior prevalência de doenças auto-imunes e inflamatórias nos países mais desenvolvidos, onde as taxas de sanitização são melhores… – a mesma relação estabelecida entre países desenvolvidos e subdesenvolvidos pode ser observada quando consideramos áreas urbanizadas e rurais, e o motivo é o mesmo: na área rural o cuidado com a higiene costuma ser menor.

Então quer dizer que quanto mais anti-higiênico nós formos, melhor?

O Cascão está certo!?

Bem, não é bem assim… Porém, a importância de se entrar em contato com microrganismos desde a tenra idade (o que é uma das ideias centrais da HH) ganhou força com um estudo publicado na Science do dia 27 de abril de 2012.

Considerado como um “dos estudos sobre mecanismos mais rigorosos da área como há muito tempo não se via“, pelo microbiologista Sarkis Mazmanian, o paper consiste na comparação da susceptibilidade de camundongos isentos de germes (germ-free, GF) e livres de patógenos específicos (specific pathogen free, SPF) a duas doenças de caráter imunológico: colite e asma.

Os resultados mostraram uma maior susceptibilidade dos GF a essas doenças. Essa comparação não é completa e poderíamos pensar: mas será que se reestabelecermos a microbiota nesses animais GF conseguíamos reduzir o quadro citado anteriormente?

E foi isso que os autores fizeram, e de duas formas diferentes.

Na primeira, eles colonizaram GF recém-nascidos, e observaram redução no desenvolvimento das doenças (semelhante aos SPF). Na segunda forma de colonização, GF adultos foram colonizados e os animais continuaram a desenvolver as doenças com o mesmo perfil dos animais GF.

EXPLICAÇÃO IMUNOLÓGICA

Essas diferenças estão relacionadas a um tipo específico de células (invariant natural killer T cell, iNKT) que está aumentada no intestino e nos pulmões dos animais GF – e diminuída nos SPF e nos GF-colonizados precocemente; porém permanecem em quantidades elevadas mesmo quando os GF já adultos são colonizados. Os pesquisadores mostram, ainda, que o aumento dessas células está relacionado a um aumento na quimiocina pró-inflamatória CXCL16 (promove o acúmulo de células iNKT), que tem sua expressão aumentada na ausência da microbiota! O que exatamente leva a essa regulação ainda não é conhecido, podem ser microrganismos específicos ou moléculas produzidas por eles. E esse deverá ser o alvo dos próximos estudos: descobrir quais microrganismos seriam essenciais para uma correta maturação do sistema imunológico.

Resumindo…

Mas então isso significa que temos que deixar nossa higiene de lado? Não… dentre as principais causas de mortalidade infantil está a diarreia, que pode ser causada por muitas bactérias, dentre elas o Vibrio cholerae, a Shigella e a Salmonella (que também pode causar a febre tifoide). A transmissão desses patógenos é muito mais fácil em ambientes com baixa sanitização, e o que vemos é um elevado numero de mortes por esses patógenos nos países subdesenvolvidos.

E como fica a HH? Na verdade, aqui falamos da importância da aquisição de uma microbiota saudável… Essa aquisição ocorre a partir da hora do parto, e por meio do contato com os cuidadores (a mãe, por exemplo). Nos países desenvolvidos, porém, o excesso de higiene poderia estar provocando uma diminuição da diversidade dos microrganismos que são adquiridos pelo neonato e, como já foi dito, a presença de microrganismos específicos poderia estar relacionada à correta maturação do sistema imunológico.

Com a elucidação do microbioma humano estamos descobrindo nos grupos de bactéria que nem imaginávamos fazer parte desse ecossistema. Assim, não é de se estranhar, também que funções desconhecidas de microrganismos conhecidos ainda estejam por serem elucidadas.

A meu ver, a grande questão não é que se sujar faz bem (pode ser até perigoso), mas que o *excesso* de higiene pode fazer mal!

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ResearchBlogging.org Torsten Olszak, Dingding An, Sebastian Zeissig, Miguel Pinilla Vera, Julia Richter, Andre Franke, Jonathan N. Glickman, Reiner Siebert, Rebecca M. Baron, Dennis L. Kasper, & Richard S. Blumberg (2012). Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function Science, 336 (6080), 489-493 DOI: 10.1126/science.1219328

SUPERORGANISMO: acredite, você é! – 3 de 3

PARTE 3
Microrganismos patogênicos, isso existe mesmo?

Leia a parte 1 AQUI.

Leia a parte 2 AQUI.

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Terminei o tópico anterior comentando sobre a tolerância do sistema imune à microbiota e sua intolerância a patógenos e levantando a questão: O que poderíamos definir como sendo um microrganismo patogênico?

Recentemente surgiu uma tendência em classificar um patógeno não apenas baseado em suas estruturas, mas também em relação a seu comportamento, afinal muitas das estruturas apresentadas pelos ditos patógenos também são encontradas nas bactérias ditas comensais/mutualísticas. Assim, podemos dizer que, teoricamente, qualquer microrganismo pode, em determinado momento, apresentar um comportamento patogênico. Dessa forma, passamos a ver que um microrganismo patogênico não é patogênico per see, e que a patogenicidade é determinada pela interação com o hospedeiro (Fig.1).

Fig. 1 – Mostramos aqui um modelo contínuo que questiona os modelos duais estabelecidos baseados no próprio X não-próprio ou patológico X fisiológico. Aqui se fala em um continuum de respostas que são geradas de acordo com a interação entre o microrganismo e seu hospedeiro – ou seja, um microrganismo de comportamento tido como mutualístico, em um determinada condição pode tornar-se patogênico – e o oposto também é verdadeiro. Neste modelo, a resposta inflamatória desencadeada numa condição patológica passa a ser vista também como algo benéfico, pois atua com a finalidade de manter a homeostase.

Podemos citar como “padrões de patogênese” (em inglês, POP): a capacidade de crescimento no hospedeiro após a invasão do hospedeiro, a capacidade do patógeno em invadir a célula do hospedeiro e alteração da função normal do citoesqueleto da célula do hospedeiro

Assim, juntando o conceito de POP, com os conceitos de padrões moleculares de patógenos e os receptores capazes de reconhecê-los – que foram introduzidos no primeiro post – podemos, por exemplo, traçar uma explicação para a presença de receptores TLR-5 apenas nas membranas basolaterais das células epiteliais intestinais (Fig.2).

Fig. 2 – Os receptores TLR-5 (em verde) são capazes de reconhecer a flagelina – proteína constituinte dos flagelos bacterianos – e assim desencadear uma série de respostas que levam a ativação do sistema imune. Observe em que tanto bactérias simbiônticas (brancas) como as bactérias patogênicas (vermelhas) podem apresentar flagelo e, portanto, flagelina. Na condição (A) temos que os TLR-5 estão presentes no ápice das células epiteliais intestinais. Em (B) retratamos uma condição mais próxima à real, onde esses receptores estão localizados na membrana baso-lateral das células do epitélio intestinal. Observe que, nesse desenho temo uma bactéria que foi capaz de atravessar a camada epitelial, chegando ao tecido conjuntivo. Essa localização permite que as bactérias simbiônticas não desencadeiem uma resposta imune, e que apenas bacterias que apresentem um comportamento invasivo/patogênico sejam reconhecidas.

Temos assim, que o sistema imune nos protege contra a invasão microbiana. Mas há imprecisão em afirmamos que ele nos protege de patógenos.

Ficou confuso?

A partir do momento que consideramos a capacidade de membros da própria microbiota como capazes de apresentarem um “mau-comportamento”, podemos dizer que eles violam a contenção estabelecida – ou seja, há uma quebra na homeostase e esse microrganismo deve ser eliminado. É importante ressaltar que a contenção microbiana é feita via um quadro de inflamação fisiológica que apresenta características distintas da imunidade pró-inflamatória desencadeada contra “patógenos”. Assim, seja patógeno ou não, o microrganismo invasor deve ser contido!

CONCLUINDO…

A proposta do superorganismo engloba a associação do hospedeiro à sua microbiota. Assim surge uma nova perspectiva do conceito do que é “próprio” ao organismo e do corportamento da microbiota. A homeostase deve ser mantida – e isso é feito com a ajuda do sistema imune – que mais do que proteger contra patógenos, tem como função manter a microbiota no seu nicho e reestabelecer o equilibro quando ele é rompido.

REFERÊNCIA

Eberl, G. (2010). A new vision of immunity: homeostasis of the superorganism Mucosal Immunology, 3 (5), 450-460 DOI: 10.1038/mi.2010.20

SUPERORGANISMO: acredite, você é! – 2 de 3

PARTE 2
O superorganismo…

E um pouquinho de conceituação também é importante

Leia a primeira parte. Clique AQUI.

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Em um dos primeiros posts do blog, “100 trilhões ‘delas’ em nós”,  levantei a questão da adequação dos termos comensalismo e mutualismo na relação estabelecida entre a microbiota e seu hospedeiro. Tenho hoje um visão melhor sobre essas relações e, antes de prosseguirmos para a discussão sobre o superorganismo, é importante termos alguns conceitos bem estabelecidos.

Vamos denominar como SIMBIOSE a relação entre o hospedeiro e seus micróbios. Esse termo é amplo e indica uma inter-relação entre dois organismos – mostra-se como o mais adequado, pois abrange em si outras formas mais específicas de interação como:

MUTUALISMO: ocorre quando ambas as espécies são beneficiadas.
COMENSALISMO: uma das espécies é beneficiada, mas não há prejuízo para a outra.
PARASITISMO: um dos organismos (o parasita) se beneficia causando danos ao hospedeiro.

Considerando a microbiota e a relação de simbiose estabelecida com o hospedeiro, temos que há benefícios para ambas as partes envolvidas. Aos microrganismos é fornecido um ambiente regularmente abastecido com grande disponibilidade de alimento. Ao hospedeiro há complementação de vias metabólicas digestivas, degradação de xenobióticos, homeostase do epitélio intestinal e efeito barreira contra patógenos. A função da microbiota, portanto, vai muito além da contribuição nutricional. Quando consideramos os animais isentos de germes (germfree) observamos que o sistema imune desses animais é subdesenvolvido – e estudos tem demonstrado cada vez mais o papel que a microbiota desempenha no desenvolvimento e na maturação do sistema imune.

É neste ponto que introduzimos o conceito de SUPERORGANISMO.

Consideramos como organismo um sistema vivo autônomo dotado de metabolismo e potencial reprodutivo. Um superorganismo possui um nível maior de complexidade e consiste de mais de um organismo – uma coleção de agentes que podem atuar em conjunto produzindo um fenômeno governado pelo coletivo. No nosso caso ele é composto do hospedeiro e sua microbiota simbionte, mas as sociedades de formigas, cupins e abelhas também se encaixam nesse conceito.

Fig.1 – Observe que o superorganismo envolve não só o fato de viver em conjunto e estabelecer uma situação de equilíbrio, mas envolve um aumento do fitness evolutivo – e isso se deve ao fato da complementação dos metabolomas (todos os processos metabólicos) do hospedeiro e dos micro-organismos.

Podemos nos propor uma pergunta muito pertinente: “O que permite ao organismo aceitar uma quantidade gigantesca de microrganismo (microbiota) e rejeitar outros (“patógenos”)?

Quando no útero somos estéreis e nossa colonização por bactérias inicia-se tão logo ocorre o parto. Nosso sistema imune, porém, ainda é imaturo, e assim, durante seu período de maturação ele entra em contato com essa microbiota e aprende a tolerá-la. Após estabelecidos (tanto a microbiota quanto o sistema imune), a chegada de um microrganismo novo e com capacidade de invasão é visto pelo sistema imune como algo estranho e que deve ser combatido e eliminado.

Fig. 2 – O esquema mostra o modelo dualístico moderno, como apresentado no texto, ou seja, o sistema imune reage primariamente a situações de perigo. Ele é capaz de tolerar/ignorar o próprio – e aqui essa noção de próprio inclui tanto as células do próprio hospedeiro em condições normais como a microbiota simbionte (mutualística/comensal). Por outro lado, os sinais de perigo envolvem alterações nas células do hospedeiro (células mortas/cancerosas, por exemplo) e microrganimos “patogênicos”.

Mas quem são, realmente, esses microrganismos patogênicos? Ah… isso a gente discute no próximo post!

Clique aqui para ler a parte 3.

REFERÊNCIA

Eberl, G. (2010). A new vision of immunity: homeostasis of the superorganism Mucosal Immunology, 3 (5), 450-460 DOI: 10.1038/mi.2010.20

SUPERORGANISMO: acredite, você é! – 1 de 3

PARTE 1
Microrganismos… esses seres incompreendidos

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No século XIX, dois famosos cientistas – Robert Koch e Louis Pasteur – demonstraram formalmente que microrganismos eram causadores de muitas doenças. Essa proposição ficou conhecida como “Teoria do Germe da Doença”. Não que essa noção nunca houvesse aflorado anteriormente – muito pelo contrário, há relatos tão antigos quanto 36 a.C., quando Marcus Terentius Varro escreveu: “certas criaturas diminutas, que não podem ser vistas por nossos olhos e que flutuam no ar e entram no corpo pela boca e nariz, e então causam sérias doenças”. Essa concepção sofreu um grande abalo no século XX, quando Metchnikoff demonstrou que microrganismos também poderiam atuar como agentes benéficos e promotores de saúde. Estava, ali, lançada a base para o que hoje chamamos de probióticos.

No final da década de 1990 a descoberta dos Receptores de Reconhecimento de Padrão (PRRs) foi um grande marco para a imunologia inata. Os PRRs reconhecem os chamados Padrões Moleculares Associados a Microrganismos (MAMPs), que são moléculas não muito específicas de estruturas comuns a diversos tipos de microrganimos (como a flagelina do flagelo ou os lipopolissacarídeos – LPS – da parede celular). Como a ativação dos PRRs leva a um desencadeamento de uma resposta que busca detectar e destruir esses micróbios, costumamos chamar os MAMPs de PAMPs – Padrões Moleculares Associados a Patógenos.

Hoje sabemos que somos colonizados por microrganismos – que denominamos microbiota indígena. É muito claro que esses microrganismos estão presentes formando comunidades heterogêneas e em superfícies corporais bastantes específicas. Essa colonização ocorre basicamente na pele, superfícies mucosas (boca, vagina, olhos) e no trato gastrintestinal. Muito curioso e muito lógico é o fato de que existem grupos principais (filos) que habitam nosso corpo, e eles são 4: os bacteroidetes, os firmicutes, as actinobacterias e as proteobacterias. Quando analisamos a composição dessa microbiota em relação às espécies presentes e comparamos entre diferentes indivíduos, vemos que há uma grande variação – e isso depende de vários fatores e nos permite observar que, por exemplo, membros de uma mesma família possuem uma microbiota mais homogênea do que indivíduos não relacionados.

Fig. 1 – Esquema da distribuição sítio-específica dos filos bacterianos em um ser humano saudável. A área de cada setor do gráfico está relacionada ao número de diferentes espécies bactérias do filo no determinado sítio do hospedeiro.

Quando comparamos, porém, a nossa microbiota e a microbiota de ambientes naturais, como solo ou ambientes aquáticos, observamos um padrão de distribuição de filotipos completamente diferente.

Fig. 2 – A árvore da foto da esquerda mostra um padrão que seria observado em um dendograma da microbiota ambiental; observe como se mostra com várias ramificações principais (filos) que se ramificam novamente em diferentes pontos (espécies), criando uma árvore com ramificação bastante complexa. Por outro lado, a diversidade da microbiota associada aos vertebrados (foto da árvore da direita) exibe um padrão mais restrito de ramificações principais (filos), exibindo, porém, grande número de ramificações secundária (espécies).

Fig. 3 – Relação filogenética entre as espécies de bacterias da microbiota de humanos. Compare o padrão dessa imagem, com o apresentado na figura anterior.

É importante ressaltar a similaridade do padrão de distribuição dos filos bacterianos em humanos (fig. 3) com o de outros mamíferos como roedores, gado e suínos – considerando, ainda que são distintos a nível de família e gêneros. Considerado o exposto, não é de se espantar o contrate existente entre a diversidade reduzida considerando-se os filos e a grande diversidade quando falamos de família ou gênero da microbiota dos diferentes mamíferos, quando levamos em conta a longa trajetória co-evolutiva estabelecida entre cada grupo animal e suas bactérias.

Considerando tudo o que foi exposto até agora podemos traçar um linha clara entre duas classes de microrganismos: os patógenos que são capazes de induzir uma resposta imune que tende a levar a sua eliminação pelo hospedeiro; e os microrganismos inócuos (microbiota) que tendem a colonizar o corpo, com efeitos benéficos, dentre eles as respostas anti-inflamatórias.

Ocorre, porém, que está surgindo uma nova tendência que quer jogar por terra essa visão dualística de BEM x MAL e considerar uma relação flexível estabelecida entre o microrganismo e seu hospedeiro. Assim, o sistema imune não reagiria para combater o mal, mas com a finalidade de moldar o ambiente microbiano de forma a permitir que o organismo viva com seus micro-organismos. Uma relação tão intensa que determinaria um equilíbrio dinâmico, típico de um SUPERORGANISMO.

Leia a parte 2.

Leia a parte 3.

 

REFERÊNCIAS

Eberl, G. (2010). A new vision of immunity: homeostasis of the superorganism Mucosal Immunology, 3 (5), 450-460 DOI: 10.1038/mi.2010.20

Dethlefsen, L., McFall-Ngai, M., & Relman, D. (2007). An ecological and evolutionary perspective on human–microbe mutualism and disease Nature, 449 (7164), 811-818 DOI: 10.1038/nature06245

Guerra dos Tronos… no intestino

Não, esse post não é sobre a disputa pelo trono dos Sete Reinos de Westeros… mas pela dominação do intestino.

Os personagens principais não são Lorde Eddard Stark, Rei Robert Baratheon ou Joffrey Lannister… aqui estamos falando de bactérias.


Tudo deserto… Nenhum ser vivo albergava aquele lugar úmido e escuro chamado de útero, nenhum… a não ser aquele pequeno embrião humano. Aquele exemplar de Homo sapiens sapiens medido cerca de 50 cm e pesando aproximadamente 400 g, pequeno para nós, era na verdade um pedaço significativo de terra (pra não dizer um mundo inteiro) virgem, esperando para ser dominado por milhares, digo, trilhões de miro-organismos.

A disputa pela dominação teve início quando, após as fortes contrações, o feto foi expulso do lugar onde viveu por 9 meses em direção a um novo mundo… e no trajeto, quando o feto passou pelo canal vaginal, as primeiras bactérias iniciaram a disputa por um lugar ao sol.  As primeiras bactérias são anaeróbias facultativas, ou seja, elas são capazes de viver e se multiplicar tanto na presença quanto na ausência de oxigênio. Essas bactérias incluem as Escherichia coli (Proteobacteria), os Lactobacillus (Firmicutes) e, principalmente, os Enterococcus faecalis e E. faecalis (Firmicutes).

Os dias vão se passando, e o oxigênio ali no intestino vai se tornando cada vez mais escasso, é aí que um novo grupo de bactérias, os anaeróbios estritos do filo Actinobacteria, começa a clamar por espaço. O gênero mais significativo é o Bifidobacterium, e essas bactérias possuem a capacidade de metabolizar alguns substratos (polissacarídeos) presentes no leite materno denominados fatores bifidus. Com essa fonte nutricional, esse grupo bacteriano consegue permanecer dominando o terreno durante o primeiro ano de vida do bebê.

Mas nem tudo são flores, nesse conturbado campo de batalha, o leite materno começa a ficar escasso e as bactérias tem que forragear novos alimentos que começam a chegar. Papinhas, frutas e outros alimentos sólidos. E nessa luta quem sai ganhando não são os Firmicutes, nem as Proteobacteria, nem as Actinobacteria. Chegado de surdina, os Bacteroidetes (principalmente as espécies do grupo Bacteroides fragilis) começam a despontar e tornam-se dominantes.

E então, estabelece-se uma situação de calmaria e os 4 grupos principais estabelecem seus domínios. Bacteroidetes e Firmicutes permanecem com significativa participação, enquanto Actinobacteria e Proteobacteria ainda permanecem com direito a uma parte dos domínios do reino…


Apesar da bricadeira, é isso que acontece no nosso intestino ao longos dos primeiros meses de vida. O gráfico abaixo, publicado na Wired (clique na imagem para ampliar) mostra isso de forma bastante clara, além de expor as proporções estabelecidas entre os grupos. E a manutenção dessa proporção é tão importante que alterações parecem estar implicadas em alguns tipos de inflamações intestinais crônicas e até mesmo no agravamento de quadros de obesidade… mas isso é assunto para um outro post!

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100 trilhões “delas” em nós

Você já se olhou no espelho hoje?

Não!?

Uhmm… corre lá, que ainda dá tempo. Depois deste post você não vai se ver do mesmo jeito. Depois não diga que não avisei…

Pablo Picasso, Mulher Ao Espelho, 1932

Já foi?!

Bom… alguma vez você já se perguntou quantas células você possui no seu corpo? Cientistas fazem uma estimativa de cerca de 100 trilhões de células [escrevendo em números seria um número “1” seguido de 14 “zeros”] (vamos considerar 110 trilhões, para ficar mais fácil). Outra estimativa muito interessante é a de que apenas 10 trilhões de células do nosso corpo são células humanas.

Pausa.

Sim, façamos as contas:

110 trilhões 10 trilhões = 100 trilhões

Ou seja: Há 100 trilhões de células no nosso corpo que não são células humanas… Uai,  então somos só ~10% nós mesmos?

—-–> Sim.

Edvard Munch, O grito (detalhe), 1893

Mas isso não é motivo para  crise existencial, muito menos para pânico (mesmo quando eu contar que esse tantão de células são, na verdade, bactérias – e outros microrganismos em menor quantidade).

Essas bactérias colonizam nossas superfícies e mucosas – ou seja: a pele, a boca, tratos urinário, olfatório e [principalmente] digestório – pesam cerca de 1,2 Kg e possuem uma atividade metabólica altíssima (como um fígado). Hoje [e nos proximos posts] eu vou falar essencialmente da microbiota do trato gastrointestinal.

Esse conjunto de bactérias que habitam nosso corpo é o que nós conhecemos como “flora normal” – mas na verdade, os pesquisadores da área preferem chamar de “microbiota” ou de “comensais”. Esse segundo termo [COMENSAIS] é derivado do latin “commensalis”, que literalmente significa (em inglês) “at table together” – o que eu traduziria como “juntos em uma mesma mesa” (ou “almoçando juntos”, ou ainda “convidado para a refeição” – e outras variações)

Faz sentido? Em seu artigo, a pesquisadora Lora Hooper diz que sim! Isso, porque o alimento tanto para os micróbios quanto para o hospedeiro são provenientes da dieta do hospedeiro. Ou seja, o que a gente come está influenciando não só o nosso metabolismo, mas também o desses seres que convivem conosco.

E o que essas bactérias estão fazendo ali? Ah… muita coisa. Que vai desde a proteção contra outros microrganismos invasores (patógenos), passando pela estimulação do sistema de defesa do corpo, e chegando à contribuição nutricional (produção de vitaminas K e do complexo B, produção de enzimas, digestão de certos substratos, etc.).

Em ecologia, comensalismo é uma interação que no qual apenas uma das espécies envolvidas é beneficiada, sem, contudo, que a outra seja beneficiada ou prejudicada. Por outro lado, no mutualismo há benefícios para todos os envolvidos. (Sadava et al. Vida – Vol II. 8 ed. Artmed, 2009). Considerando o que foi exposto, talvez, o mais correto seria dizer que a relação entre homem-microbiota é de mutualismo, pois as bactérias exercem diversas funções para o hospedeiro que, por sua vez, fornece hábitat e alimento para as bactérias.

É bom ressaltar que a grande maioria dos membros da microbiota gastrointestinal estabelece relações simbióticas benéficas com o hospedeiro. Porém, alguns desses micróbios transitam entre o mutualismo e a patogenicidade. Assim, em caso de desequilíbrio na homeostase entre os simbiontes e o hospedeiro pode levar a estados patogênicos, como inflamação do trato digestivo e diarréia – são os chamados oportunistas.

Bifidobactérias - membros da microbiota intestinal normal, sendo dominantes nos bebês (lactentes) e presentes em menor quantidade nos adultos

 

 

 

 

Clique aqui para ler a parte 2.

**Saiba Mais

Savage DC (1977) Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Annual Review of Microbiologi 31:107-133
Nicoli JR, Vieira LQ (2000) Probióticos, prebióticos e simbióticos: moduladores do sistema imune. Ciência Hoje 28:34-38
Hooper LV (2009) Do symbiotic bacteria subvert host immunity? Nature Reviews Microbiology 7:367-374

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