O que torna um tipo de Influenza se espalhar mais ou ser mais letal?

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Antes de tudo, entenda o que é o Influenza, e o que é a gripe suína aqui.

Não pretendo escrever sobre quantos são os casos  de influenza confirmados, ou como ele está se espalhando, já que logo estarei defasado. O ponto deste texto é explicar o que faz a diferença entre uma linhagem perigosa ou não do vírus, e como isso se aplica ao que estamos vivendo agora
.

O segredo está no sistema imune:

O que impede um vírus de se espalhar de pessoa para pessoa de maneira eficiente?

Um dos fatores que mais impressiona na gripe aviária é a letalidade, que chega a quase 60% das pessoas infectadas. No entanto, o vírus H5N1 não causou nenhuma pandemia até agora. Isso acontece porque ele não é transmitido de pessoa para pessoa, só de animais para humanos. Mas por quê?

O vírus influenza usa um tipo de açúcar da membrana de nossas células, o ácido siálico, para conseguir se ligar nelas e entrar. Este ácido siálico pode variar entre duas formas de acordo com a posição de ligação:

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Retirado da referência [1]

As aves possuem ambos os tipos de ácido siálico, α-2,3 e α-2,6, no sistema digestivo. O mais comum deles é o α-2,3. Já no nosso sistema respiratório, o α-2,6 é mais comum. Para se ligar no nosso ácido siálico, a Hemaglutinina do vírus das aves precisa mudar o suficiente para acomodá-lo. – Se você não sabe o que é hemaglutinina, veja aqui.

No caso da gripe aviária, o vírus H5N1 se liga principalmente ao ácido α-2,3. Nós também temos este ácido, mas principalmente na parte inferior do nosso sistema respiratório. Este provavelmente é o motivo de o H5N1 conseguir nos infectar mas não ser transmitido. [1]

Variantes de influenza A humanos, que são transmitidos facilmente, utilizam como receptor o ácido siálico α-2,6. O papel de outros receptores, bem como a capacidade do vírus H5N1 de utilizar o α-2,6, ainda não é claro. [2]

Quanto ao vírus da gripe suína, estou assumindo que o tipo de receptor que ele usa é o α-2,6, já que ele veio do porco. Isso facilita a dispersão do vírus, e deve ter contribuído para o WHO ter subido o nosso nível de alera de 3 para 4. – Este parágrafo inteiro é especulação minha.

Modelos matemáticos de transmissão mostram que o vírus de 1918 não era mais transmissível do que outras linhagens de influenza, o que indica que para contermos uma pandemia precisamos de ação rápida. Não é preciso um vírus especialmente transmissível para se espalhar rapidamente. [3]

Por que um vírus é mais letal do que outros?

Uma pandemia de gripe não necessariamente representa um grande número de mortos. A maioria das linhagens de influenza não é letal, ao contrário da cepa H1N1 causadora da Gripe Espanhola de 1918.

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Trabalhando com macacos-caraguejeiros (Macaca fascicularis) infectados com o vírus da gripe de 1918 reconstruído – Isso mesmo. Conseguiram recuperar amostras inativas do vírus de 1918 de esquimós congelados e de amostras de pulmão parafinadas (prometo explicar no próximo post) e depois de sequenciar todo o genoma do vírus, reconstruíram ele. – um grupo de pesquisa percebeu que a resposta imune ao não é suficiente.

Normalmente, nosso sistema imune responde ao influenza produzindo anticorpos na medida em que o vírus se replica. Quando os macacos foram infectados com a cepa de 1918, além de desenvolverem os sintomas muito rapidamente, o que fez com que fossem sacrificados com 8 dias de infecção, ao invés dos 21 dias planejados, não apresentaram uma boa resposta imune. [4]

Grande parte das proteínas reguladoras de resposta imune, as citocinas, não foi expressa rapidamente, principalmente em comparação com a resposta a uma cepa causadora de sintomas mais leves. Outras citocinas em compensação foram expressadas demais. Essa diferença de resposta, de um sistema imune desregulado, pode explicar como a linhagem de 1918 podia matar tão rapidamente.

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A gripe de 1918 é muito diferente quando examinamos a mortalidade de acordo com a faixa etária. A maioria das gripes mata mais os idosos e as crianças, os primeiros já estão imunocomprometidos, e os últimos ainda não têm o sistema imune completamente formado. O que dá à curva de mortalidade um formato em U típico, Mas o vírus da gripe espanhola não, ele matou principalmente os jovens, com o sistema imune mais competente! Ele tem este formato em W, completamente diferente das outras epidemias. [5]

Aparentemente, o problema é esse. O sistema imune não responde corretamente ao vírus, e desencadeia uma inflamação exagerada dos pulmões, que ficam cheios de macrófagos, neutrófilos, incham e se enchem de fluídos. O paciente morre praticamente afogado. E o mesmo acontece com o vírus da gripe aviária, uma resposta imune exagerada, com o disparo de várias citocinas, chamado de cytokine storm, ou tempestade de citocinas. [6]

Alguns dos pacientes que morreram de gripe suína eram jovens, o que indica que o mesmo pode estar acontecendo agora. Novos tratamentos para a gripe aviária, que poderiam ser adotados para a gripe suína, consistem em combinar antivirais com imuno-moduladores, remédios que controlam a resposta imune e não permitem uma reação tão exagerada. [7]

Como o vírus escapa da vacina?

A maior pressão seletiva sobre o influenza é nosso sistema imune. Como os anticorpos produzidos contra uma linhagem não conferem proteção completa contra outras variedades, a seleção natural favorece mutações que diferenciem as proteínas e permitam ao vírus escapar da resposta imune.

Essa mutação constante, variando as proteínas dentro de uma linhagem é o drift, algo como ser levado pela correnteza. Essas mudanças ocorrem ao longo do ano, a cada paciente infectado e é o que dá para a filogenia do influenza a aparência de um cacto, com vários ramos que mudam com o tempo. Até pouco tempo atrás se imaginava que esse fator era o maior responsável pela falha da proteção vacinal. Mas duas técnicas recentes mudaram a forma de se encarar isso.

Uma delas é o chamado mapa antigênico. Ao invés de apenas se estudar a variação das proteínas do vírus, é testada a habilidade de anticorpos inibirem a ação da Hemaglutinina. Com essa abordagem se percebe que as mutações formam grupos de imunidade e escape, e a cada três anos, aproximadamente, os anticorpos deixam de ser eficientes. E nem sempre esse escape depende de grandes mudanças. Tais ciclos de escape correspondem aos períodos em que as vacinas deixam de ser eficientes, e ocorrem surtos maiores.

Recombinação ou shift. A recombinação é uma grande mudança. Nela, dois ou mais vírus que estão circulando na população trocam material genético, e o vírus resultante é uma mistura de ambos. Como não é restringida pela taxa de mutação, a recombinação pode proporcionar mudanças muito abruptas, e surpreender o sistema imune, como nas grandes epidemias de 1957 e 1968.

Se imaginava que a recombinação não fosse um evento tão frequente, mas com o desenvolvimento de novas técnicas de sequenciamento do material genético, mais baratas e mais completas, novas regiões do vírus começaram a ser estudadas em larga escala. Essa mudança permitiu que se percebesse que o vírus troca grandes pedaços frequentemente, mas isso passava batido. Quando apenas uma proteína era sequenciada e estudada, a recombinação só era notada se ocorresse no entorno. [8]

Por causa de ambos os eventos, fica aqui o aviso: Não adianta correr para o posto de saúde e tomar vacina para a gripe, ela não foi feita para esta variante do vírus suíno! O H1N1 é um vírus recombinante novo, e sua história filogenética, com a origem dos seus genes, ainda precisa ser determinada com cuidado.
 

Por fim, que fique claro:

Ainda não se sabe qual a letalidade do vírus da gripe suína. Muitos dos casos detectados são suspeitos, e ainda não foi comprovado que o vírus que infecta essas pessoas é o H1N1.

O maior problema de uma pandemia de gripe não é o número de mortos, ou pelo menos não se espera que seja (a gripe aviária mata mais da metade dos infectados). O maior agravante de uma pandemia é o impacto econômico e social de milhões de pessoas convalescidas, de cama, que deixam de trabalhar. Além do fechamento de locais de grande circulação e proibição de eventos que aglomerem muitas pessoas.

Para acompanhar a história do H1N1 da gripe espanhola em 1918 até a gripe suína de hoje, clique aqui.

Aproveite que você já leu o texto e responda a esta enquete:

Fontes:

[1] Zambon, Maria. “Lessons from the 1918 influenza.” Nat Biotech 25, no. 4 (Abril 2007): 433-434

[2] Nicholls, J M, M C W Chan, W Y Chan, H K Wong, C Y Cheung, D L W Kwong, M P Wong, et al. “Tropism of avian influenza A (H5N1) in the upper and lower respiratory tract.” Nature Medicine 13, no. 2 (Fevereiro 2007): 147-149

[3] Mills, Christina E, James M Robins, e Marc Lipsitch. “Transmissibility of 1918 pandemic influenza.” Nature 432, no. 7019 (Dezembro 16, 2004): 904-906

[4] Kobasa, Darwyn, Steven M. Jones, Kyoko Shinya, John C. Kash, John Copps, Hideki Ebihara, Yasuko Hatta, et al. “Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus.” Nature 445, no. 7125 (Janeiro 18, 2007): 319-323

[5] Morens DM, Taubenberger JK. “1918 influenza: the mother of all pandemics.,” CDC 4, 2009.

[6] Perrone, Lucy A., Julie K. Plowden, Adolfo García-Sastre, Jacqueline M. Katz, e Terrence M. Tumpey. “H5N1 and 1918 Pandemic Influenza Virus Infection Results in Early and Excessive Infiltration of Macrophages and Neutrophils in the Lungs of Mice.” PLoS Pathogens 4, no. 8 (Agosto 2008): e1000115

[7] Zheng, Bo-Jian, Kwok-Wah Chan, Yong-Ping Lin, Guang-Yu Zhao, Chris Chan, Hao-Jie Zhang, Hong-Lin Chen, et al. “Delayed antiviral plus immunomodulator treatment still reduces mortality in mice infected by high inoculum of influenza A/H5N1 virus.” Proceedings of the National Academy of Sciences 105, no. 23 (Junho 10, 2008): 8091-8096

[8] Nelson, Martha I., e Edward C. Holmes. “The evolution of epidemic influenza.” Nat Rev Genet 8, no. 3 (Março 2007): 196-205

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