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Tal como um homem-bomba, a bactéria que causa a tuberculose carrega seu próprio sistema de detonação. Ativar essa tendência suicida pode nos ajudar a combater uma doença que ainda mata milhões de pessoas.

Quando o agente-secreto não consegue se infiltrar nos filmes de ação e espionagem, sempre recorre a um dispositivo de autodestruição que leva consigo. Morto e/ou com seus documentos destruídos, sua identidade e seus objetivos não correm o risco de cair em mãos inimigas. Muito mais sorrateiro, perigoso e real que qualquer agente-secreto do cinema, um agente infeccioso como uma bactéria também pode usar a mesma estratégia.

Todo dia, alguma Mycobacterium tuberculosis se infiltra em alguém. Como o próprio nome indica, essa é a bactéria causadora da tuberculose (TB). Embora seja associada aos poetas românticos do século XIX, a TB não tem nada de romântica nem é coisa de museu: só em 2017 foram registrados 10 milhões de casos no mundo, dos quais 1,3 milhão morreram.

Um dos segredos mais bem-guardados da M. tuberculosis está no seu genoma, que contém uns 80 sistemas toxina-antitoxina (TA). Esses sistemas são conjuntos de genes próximos e interligados, que codificam tanto uma proteína tóxica, a toxina, quanto seu antídoto, a antitoxina.

Em condições tranquilas e favoráveis para a bactéria (mas não para os humanos, evidentemente), a atividade da toxina é bloqueada pela presença da antitoxina. Só que as bactérias da TB também podem enfrentar condições intranquilas e desfavoráveis, como a ausência ou escassez de nutrientes. Nessas situações estressantes, algumas enzimas especiais degradam a molécula da antitoxina. Sem sua antagonista por perto, a toxina fica livre na célula e cria estragos que freiam o crescimento da bactéria.

Como acontece às vezes nos filmes de espionagem, às vezes um dispositivo não funciona direito ou funciona muito melhor do que o esperado (depende do ponto de vista). No caso da bactéria da TB, existe um sistema TA tão eficaz que tem efeitos fatais quando se desequilibra: quando a antitoxina some, a toxina simplesmente mata a bactéria. É como se fosse um sistema de autodestruição. Pode não fazer muito sentido para um organismo vivo, mas é útil em nossa guerra contra a tuberculose.

Para entender os possíveis usos terapêuticos desse mecanismo autodestruidor, pesquisadores do Laboratório Europeu de Microbiologia (EMBL, Hamburgo, Alemanha), da Universidade de Toulouse (França) e do Instituto Crick (Inglaterra) juntaram forças para destrinchar a estrutura e o funcionamento desse sistema.

O primeiro passo, portanto, foi entender a estrutura molecular desse sistema, chamado MbcTA. A tarefa coube a Diana Mendes Freire (EMBL), que revelou uma estrutura com formato semelhante a de uma rosquinha triangular dupla. É uma configuração estável, e muito parecida com as toxinas da cólera e da difteria, doenças cujas epidemias mataram centenas de milhares de pessoas ao longo dos séculos.

Suicide system in tuberculosis bacteria might hold key to treatment

Nesta renderização em alta resolução, temos a estrutura do sistema MbcTA: o núcleo verde-amarelado é a antitoxina (MbcA), que prende as moléculas azuis de toxina (MbcT). Quando as duas partes do sistema se separam, a toxina é capaz de matar a bactéria por dentro. [Freire et. al., 2019]

A partir dessa descoberta, começou um mergulho na bioquímica do sistema autodestruidor. Resumindo bastante os resultados recém-publicados em formato aberto na revista Molecular Cell, o que acontece é o seguinte: quando a toxina (MbcT) se desacopla de seu antídoto (MbcA), ela torna-se ativa e passa a degradar moléculas chamadas NAD+. As NAD+ fazem parte do sistema metabólico da M. tuberculosis e ajudam a dar energia à bactéria. Quando essa peça do metabolismo é sabotada pela toxina, a célula bacteriana fica sem energia e morre.

Não está claro porque o micro-organismo teria desenvolvido um sistema suicida, mas esse mecanismo tem claro potencial terapêutico. Tratamentos para a tuberculose já existem, mas são caros, longos e necessitam de comprometimento do paciente. Induzir o suicídio das bactérias de TB provavelmente levaria a um tratamento mais rápido. E isso pode ser possível: “Nossos colaboradores de Toulouse já são capazes de estender a expectativa de vida de ratos infectados com TB ao ativar a toxina de maneira controlada”, explica ao Phys.org Annabel Parret, pesquisadora do EMBL.

No entanto, isso não é tão fácil quanto parece. A estrutura do sistema MbcTA é bastante estável, o que faz sentido: se fosse mais fraco, o sistema de autodestruição poderia ser acionado até por acidente. Assim, será preciso descobrir um ponto fraco nesse sistema para quebrá-lo e soltar as toxinas que matam a bactéria da tuberculose por dentro. Para fazer isso, os cientistas precisam fazer o mesmo que o espião diante de uma bomba cheia de fios: achar molécula certa, capaz de acionar o botão de autodestruição no ponto certo. Mas nesse caso, o objetivo é causar a explosão em vez de evitá-la — para nosso próprio bem.

Referência

rb2_large_gray25Diana Mendes Freire et al. An NAD+ Phosphorylase Toxin Triggers Mycobacterium tuberculosis Cell Death [Uma Toxina Fosforilase NAD+ Ativa a Morte Celular da Mycobacterium tuberculosis]Molecular Cell (2019). DOI: 10.1016/j.molcel.2019.01.028 

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